Síndrome de Lesch- Nyhan
*González- Ramos, Mario. Texto de Genética Clínica. Salvat Mexicana de Ediciones. México, 1985.
Fisiología
Para poder entender la deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) pudiera ser necesario entender primeramente el proceso fisiológico y los aspectos bioquímicos que normalmente lleva a cabo esta enzima.
Específicamente la HGPRT actúa en la síntesis de nucleótidos, en una vía que se le llama de salvamento, es decir de reciclaje[1]. Esto sucede a partir del catabolismo de nucleótidos. Sin embargo, es necesario comprender que los nucleótidos también son sintetizados por una vía que se le llama síntesis de novo. La síntesis de novo se refiere al proceso de producir una biomolécula a partir de un precursor simple[2]. Para poder entender el aumento de ácido úrico, el cual trae muchas complicaciones a las personas que padecen el síndrome de Lesch-Nyhan, a continuación se explican la síntesis de novo y el catabolismo de los nucleótidos purínicos.
Síntesis de novo: nucleótidos purínicos
La síntesis de novo de nucleótidos purínicos es una compleja serie de 11 reacciones bioquímicas, las cuales tienen la finalidad de sintetizar nucleótidos purínicos tales como el inosinato (IMP). Una vez sintetizado el IMP, este es un precursor del adenilato (AMP) y del guanilato (GMP). En este proceso bioquímico, los precursores de los nucleótidos a sintetizar son aminoácidos, ribosa-5-fosfato, bióxido de carbono (CO2) y amoniaco (NH3). La síntesis de novo de nucleótidos purínicos comienza con una reacción entre el aminoácido glutamina o ácido glutámico con el fosforribosil-pirofosfato (PRPP) y termina con la síntesis de IMP. Sin embargo, podría decirse que esta es una etapa intermedia de la síntesis, ya que a partir de IMP el proceso termina con la síntesis de AMP y GMP.
Catabolismo de nucleótidos purínicos
El organismo degrada compuestos nitrogenados como proteínas, aminoácidos y moléculas más pequeñas como los nucleótidos. El catabolismo de estos compuestos nitrogenados se lleva a cabo para eliminar sustancias no necesarias al cuerpo humano como lo es el ácido úrico.
De acuerdo con Nelson y Cox (2005) los nucleótidos purínicos como el adenilato (AMP), inosinato (IMP) o guanilato (GMP) son degradados por una vía en donde interviene la enzima 5´nucleotidasa, la cual les hace perder su fosfato. Partiendo del AMP (adenilato) y GMP (guanilato) Nelson y Cox (2005) enumeran los siguientes pasos que explican el proceso catabólico de los nucleótidos purínicos en una persona sana. Todo el proceso se da por medio de hidrólisis:
1. AMP produce o da adenosina.
2. Transaminación de adenosina a inosina por la enzima adenosina desaminosa.
3. Inosina es hidrolizada a hipoxantina (que es su base púrica) y a D-ribosa.
4. Parte de hipoxantina es oxidada a xantina. Otra parte es reciclada para la formación del nucleótido inosinato (IMP)
5. Xantina es oxidada a ácido úrico por xantina oxidasa.
Así bien, si el nucleótido por degradar se trata de GMP, la degradación sigue el mismo proceso desde el paso número uno hasta ácido úrico. Las únicas diferencias son que se siguen cuatro pasos y, que existen algunas diferencias específicas en los pasos número uno, dos y tres. En el paso número uno interviene la enzima 5’ nucleotidasa para que de GMP se hidrolice a guanosina. En el paso número dos, la enzima nucleosidasa interviene para la guanosina se divida y quede libre la molécula de guanina. La última diferencia es en el paso tres, en el cual la enzima guanina desaminosa remueve el grupo amino de la guanina para producir xantina, y así convertirse a ácido úrico por la acción de la xantina oxidasa. A continuación Nelson y Cox (2005) enumeran los pasos de la degradación de GMP:
1. GMP es hidrolizado a guanosina por la 5’ nucleotidasa.
2. Enzima nucleosidasa cataliza guanosina y da guanina libre.
3. Guanina desaminosa se encarga de la transaminación de guanina y da xantina. Una parte de la gunanina toma otra vía para la síntesis de guanilato (GMP).
4. Xantina es oxidada a ácido úrico por xantina oxidasa.
Reciclaje-vía de salvamento o recuperación: síntesis de nuevos nucleótidos a partir de las purinas
Varios autores (Esteller y Cordero, 1998; Smith y Thier, 1999; Nelson y Cox, 2005) explican que las bases purínicas que quedan libres a consecuencia del catabolismo tienen dos destinos. Por ejemplo, algunas partes de la hipoxantina libre se oxidan hasta ácido úrico, y las otras partes se reutilizan para formar nuevos nucleótidos correspondientes a esta base (hipoxantina a IMP).
La formación de nuevos nucleótidos purìnicos es a través del catabolismo de nucleótidos purínicos. Por ejemplo, anteriormente se explicó que en la degradación del adenilato (AMP), específicamente en el paso cuarto, parte de la hipoxantina puede ser reciclada para sintetizar un nuevo nucleótido. Este reciclaje se le llama vía de salvamento. En la vía de salvamento de la hipoxantina y guanina para la formación de nucleótidos purínicos, tales como el IMP (inosinato) y GMP (guanilato) interviene específicamente la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa, la cual cataliza la reacción de hipoxantina o guanina con fosforribosilpirofosfato (PRPP). Murray, Granner y Rodwell (2008) describen la siguiente la reacción[3]:
HGPRT
↓
Hipoxantina + PRPP → IMP + PPi
Guanina + PRPP → IMP + PPi
Fisiopatología
Como anteriormente se ha mencionado, el síndrome de Lesch-Nyhan es una enfermedad por la ausencia o deficiencia casi total de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Al no existir la enzima en el organismo o que esta tenga un desempeño pobre, se impide el reciclamiento de las bases purínicas hipoxantina y guanina, las cuales quedan libres durante el proceso del catabolismo de nucleótidos purínicos. La HGPRT al no catalizar la reacción entre hipoxantina o guanina con PRPP, estas bases se oxidan hasta ácido úrico y el PRPP igualmente queda libre. De acuerdo con García, Mateos, et al; el PRPP libre, estimula la síntesis de novo de nucleótidos polínicos. Esta estimulación se debe a que la síntesis de novo precisamente empieza con PRPP. La estimulación de síntesis de novo de nucleótidos purínicos es para compensar la deficiente síntesis de nucleótidos purìnicos por la vía de recuperación[4]. Sin embargo, los nucleótidos purìnicos formados como el GMP o AMP al ser degradados a sus bases correspondientes (hipoxantina y guanina), estás no pueden reciclarse por la vía de recuperación y por lo tanto se incrementa la producción de ácido úrico.
De acuerdo con Holum (2005), la producción de ácido úrico es en forma de su propia sal, la cual es el urato de sodio. La excesiva producción de uratos provoca gota. Holum (2005) señala que en la gota la “velocidad de formación del urato de sodio es mayor que la de su eliminación” (Holum, 2005:787)[5]. Por lo tanto también se puede decir que a partir de la excesiva formación hay mayor retención y menor eliminación de uratos. Holum (2005) aclara que a causa de la gran cantidad de sales del ácido úrico se puede producir un tipo de artritis, la cual se debe por la hiperuricemia. Debido a la hiperuricemia los cristales de la sal se depositan en las articulaciones. Además, se forman cálculos renales (nefrolitiasis), esto es debido a que ‘la sal se sale de la solución de los riñones’ (Holum, 2005:787)[6].
Aunque todavía no está claro, Nelson y Cox (2005) señalan que la deficiencia de la HGPRTasa provoca los trastornos neurológicos debido a que el cerebro depende de las vías de recuperación para las síntesis de nucleótidos purínicos. Aunado a esto, tiene gran actividad especialmente en los ganglios basales (Alonso, Escalante y Navarro, 1995:1)[7]. Se asume que al faltar nucleótidos purínicos esto afecta la síntesis y funciones de neurotransmisores como GABA, serotonina o dopamina.
Para poder entender la deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) pudiera ser necesario entender primeramente el proceso fisiológico y los aspectos bioquímicos que normalmente lleva a cabo esta enzima.
Específicamente la HGPRT actúa en la síntesis de nucleótidos, en una vía que se le llama de salvamento, es decir de reciclaje[1]. Esto sucede a partir del catabolismo de nucleótidos. Sin embargo, es necesario comprender que los nucleótidos también son sintetizados por una vía que se le llama síntesis de novo. La síntesis de novo se refiere al proceso de producir una biomolécula a partir de un precursor simple[2]. Para poder entender el aumento de ácido úrico, el cual trae muchas complicaciones a las personas que padecen el síndrome de Lesch-Nyhan, a continuación se explican la síntesis de novo y el catabolismo de los nucleótidos purínicos.
Síntesis de novo: nucleótidos purínicos
La síntesis de novo de nucleótidos purínicos es una compleja serie de 11 reacciones bioquímicas, las cuales tienen la finalidad de sintetizar nucleótidos purínicos tales como el inosinato (IMP). Una vez sintetizado el IMP, este es un precursor del adenilato (AMP) y del guanilato (GMP). En este proceso bioquímico, los precursores de los nucleótidos a sintetizar son aminoácidos, ribosa-5-fosfato, bióxido de carbono (CO2) y amoniaco (NH3). La síntesis de novo de nucleótidos purínicos comienza con una reacción entre el aminoácido glutamina o ácido glutámico con el fosforribosil-pirofosfato (PRPP) y termina con la síntesis de IMP. Sin embargo, podría decirse que esta es una etapa intermedia de la síntesis, ya que a partir de IMP el proceso termina con la síntesis de AMP y GMP.
Catabolismo de nucleótidos purínicos
El organismo degrada compuestos nitrogenados como proteínas, aminoácidos y moléculas más pequeñas como los nucleótidos. El catabolismo de estos compuestos nitrogenados se lleva a cabo para eliminar sustancias no necesarias al cuerpo humano como lo es el ácido úrico.
De acuerdo con Nelson y Cox (2005) los nucleótidos purínicos como el adenilato (AMP), inosinato (IMP) o guanilato (GMP) son degradados por una vía en donde interviene la enzima 5´nucleotidasa, la cual les hace perder su fosfato. Partiendo del AMP (adenilato) y GMP (guanilato) Nelson y Cox (2005) enumeran los siguientes pasos que explican el proceso catabólico de los nucleótidos purínicos en una persona sana. Todo el proceso se da por medio de hidrólisis:
1. AMP produce o da adenosina.
2. Transaminación de adenosina a inosina por la enzima adenosina desaminosa.
3. Inosina es hidrolizada a hipoxantina (que es su base púrica) y a D-ribosa.
4. Parte de hipoxantina es oxidada a xantina. Otra parte es reciclada para la formación del nucleótido inosinato (IMP)
5. Xantina es oxidada a ácido úrico por xantina oxidasa.
Así bien, si el nucleótido por degradar se trata de GMP, la degradación sigue el mismo proceso desde el paso número uno hasta ácido úrico. Las únicas diferencias son que se siguen cuatro pasos y, que existen algunas diferencias específicas en los pasos número uno, dos y tres. En el paso número uno interviene la enzima 5’ nucleotidasa para que de GMP se hidrolice a guanosina. En el paso número dos, la enzima nucleosidasa interviene para la guanosina se divida y quede libre la molécula de guanina. La última diferencia es en el paso tres, en el cual la enzima guanina desaminosa remueve el grupo amino de la guanina para producir xantina, y así convertirse a ácido úrico por la acción de la xantina oxidasa. A continuación Nelson y Cox (2005) enumeran los pasos de la degradación de GMP:
1. GMP es hidrolizado a guanosina por la 5’ nucleotidasa.
2. Enzima nucleosidasa cataliza guanosina y da guanina libre.
3. Guanina desaminosa se encarga de la transaminación de guanina y da xantina. Una parte de la gunanina toma otra vía para la síntesis de guanilato (GMP).
4. Xantina es oxidada a ácido úrico por xantina oxidasa.
Reciclaje-vía de salvamento o recuperación: síntesis de nuevos nucleótidos a partir de las purinas
Varios autores (Esteller y Cordero, 1998; Smith y Thier, 1999; Nelson y Cox, 2005) explican que las bases purínicas que quedan libres a consecuencia del catabolismo tienen dos destinos. Por ejemplo, algunas partes de la hipoxantina libre se oxidan hasta ácido úrico, y las otras partes se reutilizan para formar nuevos nucleótidos correspondientes a esta base (hipoxantina a IMP).
La formación de nuevos nucleótidos purìnicos es a través del catabolismo de nucleótidos purínicos. Por ejemplo, anteriormente se explicó que en la degradación del adenilato (AMP), específicamente en el paso cuarto, parte de la hipoxantina puede ser reciclada para sintetizar un nuevo nucleótido. Este reciclaje se le llama vía de salvamento. En la vía de salvamento de la hipoxantina y guanina para la formación de nucleótidos purínicos, tales como el IMP (inosinato) y GMP (guanilato) interviene específicamente la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa, la cual cataliza la reacción de hipoxantina o guanina con fosforribosilpirofosfato (PRPP). Murray, Granner y Rodwell (2008) describen la siguiente la reacción[3]:
HGPRT
↓
Hipoxantina + PRPP → IMP + PPi
Guanina + PRPP → IMP + PPi
Fisiopatología
Como anteriormente se ha mencionado, el síndrome de Lesch-Nyhan es una enfermedad por la ausencia o deficiencia casi total de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Al no existir la enzima en el organismo o que esta tenga un desempeño pobre, se impide el reciclamiento de las bases purínicas hipoxantina y guanina, las cuales quedan libres durante el proceso del catabolismo de nucleótidos purínicos. La HGPRT al no catalizar la reacción entre hipoxantina o guanina con PRPP, estas bases se oxidan hasta ácido úrico y el PRPP igualmente queda libre. De acuerdo con García, Mateos, et al; el PRPP libre, estimula la síntesis de novo de nucleótidos polínicos. Esta estimulación se debe a que la síntesis de novo precisamente empieza con PRPP. La estimulación de síntesis de novo de nucleótidos purínicos es para compensar la deficiente síntesis de nucleótidos purìnicos por la vía de recuperación[4]. Sin embargo, los nucleótidos purìnicos formados como el GMP o AMP al ser degradados a sus bases correspondientes (hipoxantina y guanina), estás no pueden reciclarse por la vía de recuperación y por lo tanto se incrementa la producción de ácido úrico.
De acuerdo con Holum (2005), la producción de ácido úrico es en forma de su propia sal, la cual es el urato de sodio. La excesiva producción de uratos provoca gota. Holum (2005) señala que en la gota la “velocidad de formación del urato de sodio es mayor que la de su eliminación” (Holum, 2005:787)[5]. Por lo tanto también se puede decir que a partir de la excesiva formación hay mayor retención y menor eliminación de uratos. Holum (2005) aclara que a causa de la gran cantidad de sales del ácido úrico se puede producir un tipo de artritis, la cual se debe por la hiperuricemia. Debido a la hiperuricemia los cristales de la sal se depositan en las articulaciones. Además, se forman cálculos renales (nefrolitiasis), esto es debido a que ‘la sal se sale de la solución de los riñones’ (Holum, 2005:787)[6].
Aunque todavía no está claro, Nelson y Cox (2005) señalan que la deficiencia de la HGPRTasa provoca los trastornos neurológicos debido a que el cerebro depende de las vías de recuperación para las síntesis de nucleótidos purínicos. Aunado a esto, tiene gran actividad especialmente en los ganglios basales (Alonso, Escalante y Navarro, 1995:1)[7]. Se asume que al faltar nucleótidos purínicos esto afecta la síntesis y funciones de neurotransmisores como GABA, serotonina o dopamina.
[1] Nelson y Cox, 2005: 875
[2] Nelson y Cox, 2005: G-4
[3]Murray, Granner y Rodwell, 2008 [en línea].
[4] García, Mateos, Jiménez, Arcas, Miranda y Oríz, 1994:681
[5] Holum, 2005: 787
[6] Holum, 2005: 787
[7] Alonso, Escalante y Navarro, 1995:1
Más información en:
Tratamiento
Varios autores (Guizar, 2001; Torres y Puig, 2007; Badash, 2008), señalan que el alopurinol se administra para inhibir la acción de la enzima xantina oxidasa, la cual oxida xantina a ácido úrico. El alopurinol puede evitar la insuficiencia renal secundaria y la hiperuricemia. Sin embargo, el alopurinol no tiene resultados efectivos para los problemas neurológicos.
Por otro lado, Badash (2008) y Access Medicine (2008) sugieren que la administración de s-adenosilmetionina y 5-hidroxitriptófano podrían reducir los ‘comportamientos auto-mutilantes en adultos’ (Badash, 2008)[1]. Aunado a esto a los pacientes con el síndrome se les recomienda tener una dieta baja en purinas. Una dieta baja en purinas se refiere a suprimir la ingesta de carnes, pescados, mariscos, aves, bebidas alcohólicas, levaduras, frijoles o lentejas. Alimentos que son recomendables para la dieta baja en purinas son todas las frutas y verduras con la excepción del champiñón, espárrago y espinaca. También se puede ingerir leche, lácteos y huevo (Thierney, McPhee y Papadakis, 2002: 825)[2].
Más información en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15804753?dopt=Abstract
http://medlineplus.gov/spanish/
http://search.ebscohost.com/
http://medlineplus.gov/spanish/
http://search.ebscohost.com/
Prevención
Para la prevención se recomienda el asesoramiento genético de los futuros padres con antecedentes familiares del síndrome de Lesch-Nyhan. La detección de portadoras se basa en la determinación de la enzima HGPRTasa.
Se han determinado células deficientes en las portadoras mediante clonación de fibroblastos y medios de cultivo selectivo, con estudios como el corrido electroforètico de hemicigotos afectados es posible identificar solo una zona que representa la ausencia de la actividad de la enzima HGPRTasa.
Se han determinado células deficientes en las portadoras mediante clonación de fibroblastos y medios de cultivo selectivo, con estudios como el corrido electroforètico de hemicigotos afectados es posible identificar solo una zona que representa la ausencia de la actividad de la enzima HGPRTasa.
Más información en:
Cuadro clínico
Una característica alarmante de este síndrome son los niveles excesivos de ácido úrico, los cuales provocan en los niños una inflamación similar a la gota en algunas articulaciones. En algunos casos, se desarrolla una disfunción renal debido a este mismo exceso. Además es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central donde predominan manifestaciones de trastornos cerebrales, tal es el caso de la auto-mutilación.
Signos y síntomas en general
· Deficiencia mental: relacionada con disartria y coreoatetosis.
· Comportamiento autodestructivo (auto-lesión: mordidas destructivas de dedos y labios).
· Niño con retrasos en el desarrollo motor y trastornos del movimiento.
· Hiperreflexia y piramidalismo
· Espasticidad
· Hipotonía
· Movimientos coreoatetoides
· Incremento del ácido úrico sérico
· Incremento en la excreción del ácido úrico en la orina
· Disminución de los niveles de HGPRTasa en los cultivos de fibroblastos
· Vómitos recurrentes
· Crisis convulsivas
· Deficiencia mental: relacionada con disartria y coreoatetosis.
· Comportamiento autodestructivo (auto-lesión: mordidas destructivas de dedos y labios).
· Niño con retrasos en el desarrollo motor y trastornos del movimiento.
· Hiperreflexia y piramidalismo
· Espasticidad
· Hipotonía
· Movimientos coreoatetoides
· Incremento del ácido úrico sérico
· Incremento en la excreción del ácido úrico en la orina
· Disminución de los niveles de HGPRTasa en los cultivos de fibroblastos
· Vómitos recurrentes
· Crisis convulsivas
Más información en:
Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de Lesch-Nyhan se basa en el cuadro clínico, siendo la auto mutilación el rasgo más característico y la hiperuricemia la constante bioquímica. Hoy día se valora fácilmente este trastorno desde el punto de vista molecular mediante técnicas de fluorescencia complementaria y la reacción de la polimerasa en cadena (PCR).
Más información acerca de software para la PCR en:
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